Sci Adv | 阿尔茨海默病患者大脑转录图谱揭示非编码RNA与转录后修饰在发病过程中的关键作用

docs/2025-01/Sci_Adv___阿尔茨海默病患者大脑转录图谱揭示非编码RNA与转录后修饰在发病过程中的关键作用.md

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+Sci Adv | 阿尔茨海默病患者大脑转录图谱揭示非编码RNA与转录后修饰在发病过程中的关键作用 by 测序中国
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+<div><section data-role="paragraph"><section><section><section><section><section><section><section><svg viewbox="0 0 1 1"></svg></section></section></section><section><section><section><section><section><img data-imgfileid="502795829" data-ratio="0.9203703703703704" data-s="300,640" data-type="png" data-w="1080" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUypOGytShN3EeMMwxqtONjhCAH8yibCzwjiaSk0pkjRee8CAvlKvyz54A/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUypOGytShN3EeMMwxqtONjhCAH8yibCzwjiaSk0pkjRee8CAvlKvyz54A/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section></section></section></section></section></section></section></section><section><section><section><section><section><p><span><span>阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，其标志性神经病理学改变是细胞外β-淀粉样物质沉积和神经原纤维缠结积累。AD的遗传病因至今仍不明确，且存在较大异质性。</span><span>非编码RNA（ncRNA）和转录后修饰（PTM）（选择性多聚腺苷酸化（APA）和A-to-I RNA编辑）过程对于大脑的正常运作和发育至关重要，包括长非编码RNA（lncRNA）、增强子RNA（eRNA）。</span></span></p><p><span>近期研究表明，这些分子和过程在癌症、精神障碍和AD等神经退行性疾病中广泛失调，其相应变化可能与疾病发展和对特定脑区的损害有关，这为理解AD的分子机制提供了线索。目前，ncRNA和PTM在AD中的全面作用和及其相关调控机制仍需进一步研究。</span></p></section></section></section><section><section><section><p><br></p></section></section></section></section></section></section></section><section><span>近日，美国印第安纳大学科研团队在</span><em><strong>Science Advances</strong></em><span>上发表了题为“Comprehensive characterization of the transcriptional landscape in Alzheimer’s disease (AD) brains”的文章。</span><strong>研究团队全面表征了西奈山/JJ Peters VA医学中心脑库研究（MSBB）队列、梅奥诊所AD遗传学研究（Mayo）队列中1,460个大脑样本的ncRNA和PTM事件，涉及6个大脑区域；共识别了与AD特征相关的25,351个异常表达ncRNA和PTM事件，并确定了其相应蛋白质编码基因</strong><span>。</span><span>此外，研究团队还开发了一个用户友好数据门户网站ADatlas，为更广泛的AD研究提供了有价值的资源。</span></section><section><img data-backh="189" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795820" data-ratio="0.32717391304347826" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUjQ5PWZCC2J1NeDbibDHBOnRgjKZsoMkzy9CDiboYMU2DqWRd2P54Zcxg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="920" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUjQ5PWZCC2J1NeDbibDHBOnRgjKZsoMkzy9CDiboYMU2DqWRd2P54Zcxg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>文章发表在<em>Science Advances</em></span><p></p></section><p><span>研究团队对MSBB队列前额叶皮层、颞上回、海马旁回和额下回等4个脑区，Mayo队列颞叶皮层和小脑等两个脑区的样本进行分析；收集相关RNA-seq数据，并计算了两种ncRNA和两种PTM事件在AD图谱和6个脑区中的分布情况。<strong>最终确定了33,321个lncRNA、92,897eRNA、53,763个APA事件和900,221个A-to-I编辑位点</strong>。</span><p></p></p><p><span>为探索不同AD阶段的ncRNA和PTM事件的差异模式，将上述转录事件与4个AD特征（临床痴呆、神经炎斑块评分等）进行比较，<strong>鉴定出25,351个与AD相关的ncRNA/PTM，包括1,462个lncRNA、1,930个eRNA、556个APA事件和21,403个A-to-I编辑事件</strong><strong>；并发现</strong><strong>132,750个ncRNAs/PTMs与蛋白编码基因显著相关</strong>。</span><p></p></p><section><img data-backh="514" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795824" data-ratio="0.8888888888888888" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUTKLDkSHqTpLIic9g7DM3wD6dwhiaEh6Kl4paoWBicicjqA7ZgUfGepll2g/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUTKLDkSHqTpLIic9g7DM3wD6dwhiaEh6Kl4paoWBicicjqA7ZgUfGepll2g/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>图1. ADAtlas中的数据集、大脑区域、转录景观、AD特征和分析概述</span><p></p></section><p><span>研究团队对6个脑区的lncRNA表达进行量化分析，并识别了与AD发病机制相关的差异表达lncRNA（DE lncRNA）。结果显示，在MSBB和Mayo队列中分别确定了933个、658个DE lncRNA；其中<strong>海马旁回和额下回区域DE lnRNA最多</strong>。基因富集分析显示，<strong>DE lncRNA主要富集于与人类疾病、代谢、翻译和机体系统相关的通路中，并在某些功能模块中表现出脑区域特异性富集</strong>。</span><p></p></p><p><span>研究团队还在多个脑区分析了AD和对照样本存在显著变化的lncRNA。结果显示，<strong>LINC02552和LINC02458在所有AD样本的大脑皮层区域表达水平均显著降低，并均与神经系统功能、神经退行性疾病和免疫相关通路呈显著正相关</strong>，提示其可能在AD发病机制中发挥潜在作用。</span></p><section><img data-backh="670" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795825" data-ratio="1.1592592592592592" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUF0yiat7tibeGomQ8KiaIiaKv2pEaDF2rzHeO2wiczXUxySajQtkZPRicr4lQ/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUF0yiat7tibeGomQ8KiaIiaKv2pEaDF2rzHeO2wiczXUxySajQtkZPRicr4lQ/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>图2. AD脑中lncRNAs的表达和失调情况</span></section><p><span>研究团队对AD患者大脑中eRNA的表达模式进行<span>表征</span>。在MSBB队列中，共鉴定出25,375个可检测的eRNA，<strong>超60% eRNA在不同脑区中共享，约9%在1个脑区中特异性表达</strong>；在Mayo队列中，共鉴定出4,914个eRNA，<strong>CBE中特异性表达的eRNA多于TCX</strong>。此外，研究团队还计算了不同脑区差异表达的eRNA（DE eRNA），并发现<strong>eRNA在AD脑中调控大量蛋白质编码基因，两队列中分别有85.3%、62.3%蛋白编码基因在至少一个脑区受到eRNA的调控</strong>。</span><p></p></p><p><span>功能富集分析显示，DE eRNA与多个功能通路相关，包括与AD风险相关的通路，如γ-氨基丁酸门控氯离子通道活性、谷氨酸能突触等。<strong>进一步分析与AD特征相关的DE eRNA，发现23个DE eRNA在MSBB和Mayo列中显示出一致的表达变化</strong>。如ENSR00000011444和ENSR00000133987，其可能通过调节特定基因（如CHI3L2和MAVS）参与AD的发病机制。上述结果揭示，<strong>eRNA通过调节AD相关基因在AD过程中发挥作用。</strong></span><p></p></p><section><img data-backh="649" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795823" data-ratio="1.1231481481481482" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUhtFdaWQM3P3k9aBuQtfxE8kGzdibsDfotGWrLwhZibQEArEpuhqr9vKw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUhtFdaWQM3P3k9aBuQtfxE8kGzdibsDfotGWrLwhZibQEArEpuhqr9vKw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>图3. AD脑中eRNA的表达和失调情况</span><p></p></section><p><span>研究团队系统分析了AD大脑样本中APA的整体分布情况，以及每个脑区与AD特征相关的APA变化。两研究队列分别发现了302例和257例显著改变的APA事件，<strong>其主要发生在海马旁回（BM36）和额下回（BM44）区域</strong>。</span><span>功能富集分析显示，</span><strong>具有APA改变的基因在多个与AD病理相关通路中富集</strong>，包括神经元间突触和中性粒细胞介导的免疫<span>。</span><span>值得注意的是，</span><strong>特定APA事件与AD相关基因（VDAC2、SNCA和UBE2L3等）的功能有关</strong><span>，这些基因在AD不同阶段表现出<span>特定<span>的</span></span>APA和基因表达模式。</span></p><p><span>对于A-to-I编辑事件，研究团队发现<strong>每个样本的RNA编辑位点数量与read覆盖率显著相关，多数RNA编辑位点位于Alu序列和内含子区域</strong>；进一步研究显示，<strong>差异编辑位点多数在海马旁回中被检测到，其显著富集于内含子、非重复和非<strong>Alu</strong>重复区域</strong>。此外，<strong>具有差异编辑位点的基因富集在神经元通路中</strong>。</span></p><section><img data-backh="300" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795821" data-ratio="0.5198511166253101" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUGTSNPWoibxFJohHBErtmbkKZCcTCjyL5Uo5zCqcek4ootDFicrmJuXlw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="806" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJUGTSNPWoibxFJohHBErtmbkKZCcTCjyL5Uo5zCqcek4ootDFicrmJuXlw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>图4. AD脑中APA（左）、A-to-I RNA编辑（右）事件表达及失调情况</span><p></p></section><p><span>基于上述研究结果，研究团队开发了一个名为ADatlas的数据门户网站（</span><span>https://hanlaboratory.com/AD_atlas/</span><span>），<strong>包含四个主要模块：lncRNA、eRNA、APA和A-to-I编辑，用户可以查询不同脑区和样本中lncRNA和eRNA的表达水平、APA事件的PDUI以及A-to-I RNA编辑时间的编辑水平</strong>。ADatlas还提供AD特征之间ncRNA和PTM事件的显著差异信息，并允许用户搜索与AD相关的转录组特征及其潜在功能。</span><p></p></p><section><img data-backh="671" data-backw="578" data-galleryid="" data-imgfileid="502795826" data-ratio="1.162037037037037" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJU92hUr1ONfhdSXwGXl9vN5ZZWCtib6SGmG8RfZAjbfx8bibibSbYVkcWQA/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJfsyXrLlgg1xibXMDOLMAJU92hUr1ONfhdSXwGXl9vN5ZZWCtib6SGmG8RfZAjbfx8bibibSbYVkcWQA/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></section><section><span>图5. ADatlas网站界面</span><p></p></section><p><span>总之，<strong>该研究揭示了ncRNA和PTMs在AD中的关键作用。</strong>研究团队表示：“未来，我们将整合更多数据集来表征ncRNA和PTM，同时发布更多大规模的AD队列。这将有利于科研人员研究ncRNA和PTM在AD中的功能和机制。”</span></p><section><span>论文原文：</span><p></p></section><p><span>Chengxuan Chen, Zhao Zhang, Yuan Liu.et al. Comprehensive characterization of the transcriptional landscape in Alzheimer’s disease (AD) brains. Science Advances. </span><span>2025(1)3, Vol 11, Issue 1. DOI: 10.1126/sciadv.adn1927</span></p><section><span><strong><span>该文章为平台原创，欢迎个人转载分享，其他平台转载请注明来源</span></strong></span></section><section><p></p></section><p><span><strong msttexthash="2475408" msthash="34">·END·</strong></span></p><section><section><section><section><p><span><strong><span>热文推荐</span></strong></span><strong></strong></p></section></section></section></section><section><section><section data-lazy-bgimg="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_jpg/DMKW2dzPflJrlk4Iymh16PZdKw7PIFaxrMjpy8FibdkKdBUaI7OcZQk1H9ibsPKBGqfkibChbAhCnDujsFcREMe5w/640?wx_fmt=jpeg&amp;from=appmsg" data-fail="0"><section><section><section><p><a target="_blank" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NTYzMzAyNQ==&amp;mid=2650279277&amp;idx=1&amp;sn=af4ce4d06c5dbb9c34811bc8a8caf76d&amp;scene=21#wechat_redirect" textvalue="郑厚峰团队发表样本量最多、种群多样性最丰富的亚洲人群单倍型参考panel " linktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1"><span><strong>郑厚峰团队发表样本量最多、种群多样性最丰富的亚洲人群单倍型参考panel </strong></span></a></p></section></section></section></section></section><section><section data-lazy-bgimg="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_jpg/DMKW2dzPflJrlk4Iymh16PZdKw7PIFax2oQ11n9MSKUfdzTfKWUF1Hy16WLzcibON8DQnYxhNjz0wFzufPepzOw/640?wx_fmt=jpeg&amp;from=appmsg" data-fail="0"><section><section><section><p><a target="_blank" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NTYzMzAyNQ==&amp;mid=2650279174&amp;idx=1&amp;sn=443b3ad458930a6e3cfb8a9c7a026003&amp;scene=21#wechat_redirect" textvalue="章冰团队基于机器学习和泛癌蛋白基因组学构建人类癌症功能网络 " linktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1"><span><strong>章冰团队基于机器学习和泛癌蛋白基因组学构建人类癌症功能网络 </strong></span></a></p></section></section></section></section></section><section><section data-lazy-bgimg="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_jpg/DMKW2dzPflJrlk4Iymh16PZdKw7PIFaxg3DYw1LdSkzOfPt8p2GMp7OiaeGqxkeblRsm0bSsWPAqTGjjjh8NiaFg/640?wx_fmt=jpeg&amp;from=appmsg" data-fail="0"><section><section><section><p><a target="_blank" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NTYzMzAyNQ==&amp;mid=2650279173&amp;idx=1&amp;sn=49e1bc7287346be7539f1ae2fd572607&amp;scene=21#wechat_redirect" textvalue="ChIP-DIP：同时分析数百种蛋白质-DNA相互作用并识别多种不同基因调控元件 " linktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1"><span><strong>ChIP-DIP：同时分析数百种蛋白质-DNA相互作用并识别多种不同基因调控元件 </strong></span></a></p></section></section></section></section></section><section><section data-lazy-bgimg="https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/DMKW2dzPflJrlk4Iymh16PZdKw7PIFaxVz1kKEHuek1lIwcgx3ZEnrpgqzAU7iawZqSoZkkAKfL2k7HB3NicO4UA/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-fail="0"><section><section><section><p><a target="_blank" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NTYzMzAyNQ==&amp;mid=2650279060&amp;idx=1&amp;sn=d7dd65eec7c91cd8c76f4adf73789e24&amp;scene=21#wechat_redirect" textvalue="Science封面文章：新方法实现单细胞分辨率的全脑三维成像" linktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1"><span><strong>Science封面文章：新方法实现单细胞分辨率的全脑三维成像</strong></span></a><span><strong> </strong></span></p></section></section></section></section></section></section><section><img data-backh="288.31579" data-backw="576.31579" data-copyright="0" data-fileid="502746635" data-imgfileid="502795819" data-ratio="0.5" data-type="gif" data-w="1000" width="660px" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_gif/DMKW2dzPflITfToxw7teIvyofv8GDEPfVpOaV6zUHwv1TAmvVvcSicmgiax1sIZiby5sLiaORyKKMy9S4RwYickByHg/640?wx_fmt=gif&amp;wxfrom=5&amp;wx_lazy=1&amp;retryload=1&amp;tp=webp" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_gif/DMKW2dzPflITfToxw7teIvyofv8GDEPfVpOaV6zUHwv1TAmvVvcSicmgiax1sIZiby5sLiaORyKKMy9S4RwYickByHg/640?wx_fmt=gif&amp;wxfrom=5&amp;wx_lazy=1&amp;retryload=1&amp;tp=webp"></section><section><span>快点亮"在看”吧</span></section><p><mp-style-type data-value="3"></mp-style-type></p></div>  
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