Lancet主刊：食管鳞癌新辅助化疗vs 新辅助放化疗（JCOG1109简介）

docs/2025-01/Lancet主刊_食管鳞癌新辅助化疗vs_新辅助放化疗_JCOG1109简介_.md

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+Lancet主刊：食管鳞癌新辅助化疗vs 新辅助放化疗（JCOG1109简介） by 食管癌前沿
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+<div><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705390" data-ratio="0.4537037037037037" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkStqRyIT6vZMfFLmTBZolJsiba47ZR6JLYqeBicKcBkIZodfVNHCbwNorg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkStqRyIT6vZMfFLmTBZolJsiba47ZR6JLYqeBicKcBkIZodfVNHCbwNorg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></p><h3 msttexthash="5727644" msthash="531"><span><strong>背景</strong></span></h3><p><span>新辅助治疗是局部晚期食管鳞癌患者（OSCC）的标准治疗。然而，预后仍然很差，非常迫切需要更强的新辅助治疗来改善患者预后。因此，我们瞄准了 比较新辅助双药化疗、三药化疗的疗效和安全性， 以及对既往未接受过局部治疗的患者进行双药化疗加放疗 。</span></p><h3 msttexthash="5267275" msthash="533"><span><strong>方法</strong></span></h3><p><span>在这项随机、开放标签的 3 期试验中，<span> 从日本各地的 44 个中心招募了 </span>年龄在 20-75 岁之间的患者（ 未经治疗的局部晚期 OSCC 和东部肿瘤合作组评分ECOG 0 或 1 的状态），UICC第七版分期1B-3期（排除T4）。患者随机 通过基于 Web 的系统集中分配 （1：1：1） 接受新辅助双联化疗 （两个疗程的氟尿嘧啶 [800 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="535">2</span>第 1-5 天每天静脉注射]和顺铂 [80 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="537">2</span>第 1 天]，间隔 3 周 [NeoCF]）；三联化疗 （三个疗程的氟尿嘧啶 [750 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="539">2</span>第 1-5 天每天]、顺铂 [70 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="541">2</span>第 1 天]和多西紫杉醇 [70 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="543">2</span>第 1 天]每 3 周重复一次 [NeoCF+D]），或双药化疗（两次 氟尿嘧啶疗程 [1000 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="545">2</span>第 1-4 天每天] 和顺铂 [75 mg/m<span msttexthash="4550" msthash="547">2</span>第 1 天] 间隔 4 周）加 41·4 Gy 放疗 [NeoCF+RT]）；然后进行食管切除术和区域淋巴结清扫术。随机化 按 T 期和机构进行分层。参与者、调查员和那些 评估结果没有被掩盖在小组分配中。主要终点是总体 生存率，通过治疗意向进行分析。安全性分析包括所有 接受过至少一个疗程的化疗的患者，以及手术并发症分析 包括那些接受过手术的人。</span></p><p>肿瘤放疗GTV定义为原发肿瘤和转移性淋巴结沿短轴至少5mm的体积。CTV临床靶体积包括颅足缘2厘米的原发肿瘤、转移性淋巴结和区域淋巴结。</p><p>胸上段食管癌的区域淋巴结包括锁骨上窝和两侧上纵隔淋巴结，胸椎中、下段食管癌的区域淋巴结包括纵隔淋巴结。</p><p>考虑到吻合口漏的风险，胃周和腹腔干的淋巴结未被列入选择性区域淋巴结。</p><p><span>术前治疗完成后56天内行全胸或次全胸食管切除术和局部淋巴结切除术(右开胸)。不允许行经裂孔食管切除术。胸腔镜食管切除术只能由研究小组中获得认证的外科医生进行。上段疾病的区域淋巴结包括颈和胸(食管旁、气管旁、隆突下和纵隔)淋巴结;中下段病变包括胸淋巴结和腹淋巴结。放射治疗和外科手术的细节在研究方案中列出。</span></p><p><span><br></span></p><p><span>本研究已在日本注册 临床试验注册中心，jRCTs031180202，试验完成</span>。</p><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705394" data-ratio="0.8518518518518519" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkST3eqYk1DwXz6HibhzCOCPUnqXbaJF9f7q0OibXjpz1GTzn89w2p3caHg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkST3eqYk1DwXz6HibhzCOCPUnqXbaJF9f7q0OibXjpz1GTzn89w2p3caHg/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></p><p><br></p><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705392" data-ratio="1.4428412874583796" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkSQYBuFIBBFEp5HyfckibaTXWynrzB9AjTZBiciczPHrC6rawia8VBcR14Xw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="901" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkSQYBuFIBBFEp5HyfckibaTXWynrzB9AjTZBiciczPHrC6rawia8VBcR14Xw/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></p><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705393" data-ratio="0.870575221238938" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkSNkwslV3Y1h5aDAkvogQwUia3F7NOhmnqF4WwBIMgzLP8x10qbDFlJwA/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="904" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkSNkwslV3Y1h5aDAkvogQwUia3F7NOhmnqF4WwBIMgzLP8x10qbDFlJwA/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></p><p><br></p><h3 msttexthash="5032651" msthash="549"><span><strong>结果</strong></span></h3><p><span> </span><span><span>在 2012 年 12 月 5 日至 2018 年 7 月 20 日期间，</span>共有 601 名患者（529 名男性和 72 名女性）被随机分配，NeoCF 组有 199 名患者， NeoCF+D组202例，NeoCF+RT组200例。</span></p><p><span>中位随访期为 50.7 个月 （IQR 23.8–70.7），分别<span>与 NeoCF 组比较：</span> NeoCF+D组3年总生存率显著升高（72·1%） [95% CI 65·4–77·8]<em istranslated="1">vs</em> 62.6% [55.5–68.9];风险比 [HR] 0.68,95% CI 0.50–0.92;p=0·006），但 NeoCF+RT组没有差异（68·3% [61·3–74·3];HR 0·84， 0·63–1·12;p=0·12）。</span></p><p><span><span>发生发热性中性粒细胞减少症</span>3级以上：NeoCF 组 193 例患者中有 2 例 （1%）， NeoCF+D 组 196 例患者中有<span>32 例 （16%）</span>，NeoCF+RT 组 191 例患者中有 9 例 （5%） 。导致新辅助治疗终止的治疗相关不良事件 在 NeoCF+D 组（202 名受试者中有 18 名 [9%]）比 NeoCF+RT 组更常见 组（200 人中有 12 人 [6%]）和 NeoCF 组（199 人中有 8 人 [4%]）。新辅助治疗期间的治疗相关死亡，<span>有3例（2%） NeoCF组，</span>4例（2%） NeoCF+D 组死亡，NeoCF+RT 组 2 例 （1%） 死亡。2 级或以上的 术后肺炎、吻合口瘘和喉返神经麻痹发生率较高， 在 185 例<span>NeoCF</span>患者中，分别有 19 例 （10%）、19 例 （10%） 和 28 例 （15%） 在 ;183 例<span>NeoCF+D组</span>患者中分别有 18 例 （10%）、16 例 （9%） 和 19 例 （10%） ;178 例<span>NeoCF+RT 组</span>患者中分别有 23 例 （13%）、23 例 （13%） 和 17 例 （10%）。手术后院内死亡病例包括：在 NeoCF 组中3例死亡，NeoCF+D 组有 2 例死亡，NeoCF+RT 组有 1 例死亡。</span></p><p>术后并发症</p><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705396" data-ratio="0.6480186480186481" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud46aekbXiaezicBcmdh37PxwPDhM1INrAH0o4HrLGFGe0ZUHKwtoaRpL40j5x9uBGLJevMcmdtNgbgnQ/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="858" src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud46aekbXiaezicBcmdh37PxwPDhM1INrAH0o4HrLGFGe0ZUHKwtoaRpL40j5x9uBGLJevMcmdtNgbgnQ/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg"></p><p><br></p><p>生存分析<br></p><p><img data-galleryid="" data-imgfileid="508705395" data-ratio="0.8342592592592593" data-s="300,640" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/vo5K16kud470icRBEwKJo8qKhXqLlwzkS1xciagQGKVXbfSsAZrNfNKN9VmPffuCXscnLb2cwMpSZ4dRkIUX792A/640?wx_fmt=png&amp;from=appmsg" data-type="png" data-w="1080" 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0.68)。与这一发现一致的是，尽管α误差没有分配，但PFS也有临床意义的差异(HR 0.67)。</span></p><p><span>NeoCF+RT组和NeoCF组的OS和PFS无显著差异。然而，NeoCF+RT组的pCR率(38.5%)明显高于NeoCF+D组(19.8%)和NeoCF组(2.0%)。</span></p><p><span>局部区域复发在NeoCF+D组比NeoCF+RT组更常见，但与生存结果无关。NeoCF+D组远端复发比NeoCF+RT组少。尽管如此，与放化疗组相比，化疗组中仅局部复发的患者更有可能接受后续的放化疗或放疗。<span>在CROSS试验的10年随访期间，单纯手术和新辅助放化疗后远处转移的患者比例相似(27% vs 28%)。在比较术前不同模式的治疗时，pCR并不能很好地预测长期预后，正如NeoRes试验、CMISG1701和本研究所显示的那样。在CMISG1701研究中，放化疗组的pCR率(27.7%)高于化疗组(2.9%)，但生存期差异无统计学意义(HR 0.82;p = 0·28)。在类似的背景下，NeoRes试验显示，新辅助化疗组和新辅助放化疗组的长期生存结果差异不大，后者的pCR明显更好(28% vs 9%)。</span></span></p><p><span>为了解决这一差异，比较不同治疗组之间的复发部位和复发后的后续治疗是必不可少的。NeoCF+D组的局部复发率(43%)是NeoCF+RT组(23%)的两倍。此外，NeoCF+RT组远处转移的比例(77%)高于NeoCF+D组(57%)。在后续治疗中也观察到差异(附录pp 21-22)，在NeoCF+D组中更积极的治疗(包括放化疗和放疗)更为常见。仅局部区域复发的患者，NeoCF+D组(18.9个月)比NeoCF+RT组(9.9个月)存活时间更长。这一发现表明，接受NeoCF+D治疗的患者可能更有可能在复发后接受具有治愈意图的后续治疗，如放化疗。</span></p><p><span>先前的一些研究报道了接受新辅助放化疗的患者术后发生非癌症相关死亡率更高。在CMISG1701试验中，观察到新辅助放化疗组的非癌症相关死亡率高于化疗组(24.6% vs 10.9%)，这可能是新辅助放化疗后生存率较低的原因之一。我们还发现，NeoCF+RT组的非癌症相关死亡率(26%)明显高于NeoCF组(12%)和NeoCF+D组(8%)。在我们的试验中，放射野包括选择性淋巴结放射，它包括大多数纵隔淋巴结（胸中下段癌）。然而，胸上段癌的照射野有限，因为它没有延伸到气管以下，这表明胸上段疾病患者的心脏辐射暴露减少，这可能解释了NeoCF+RT组的有利HR为0.68，特别是在上段食管癌亚组。本研究中各治疗组的术后并发症发生率相似，大多数非癌症相关死亡发生在随访期间。</span></p><p><span>铂类药物(如顺铂)、氟尿嘧啶和紫杉烷的三重化疗组合在食管癌的新辅助治疗和食管胃交界处腺癌和胃癌的围手术期治疗中显示出统计学上显著的生存获益。14,26然而，在接受这种三重化疗方案的患者中，发热性中性粒细胞减少症的高发率(16-20%)令人担忧。在我们的研究中，16%的患者出现发热性中性粒细胞减少症，尽管在NeoCF+D组中使用了预防性抗生素，但在化疗的第一个疗程中，仍有一例因败血症而导致的治疗相关死亡。据报道，较高的吞咽困难评分和年龄较大是OSCC患者在NeoCF+D期间发生发热性中性粒细胞减少的危险因素。早期给药pegfilgrastim可能会改善发热性中性粒细胞减少症的发生。我们将NeoCF+D作为病情良好的可切除OSCC患者的标准治疗方案。然而，对于因营养不良而状况不佳的食管癌患者，使用奥沙利铂代替顺铂的FLOT方案可能是一个有希望的替代化疗选择。对于不可切除的OSCC和边缘性可切除病例，新辅助或根治性放化疗仍然是标准治疗。诱导或新辅助CF+D治疗的疗效仍不确定。</span></p><p><span>NeoCF+D组与NeoCF+RT组比较，NeoCF+D组的生存率更高;然而，差异很小，风险比为0.80(附录p 23)。这是一项事后分析，因为NeoCF+RT并不优于NeoCF。</span></p><p><span>NeoCF+D组术前毒性更常见，术后并发症与NeoCF+RT组相似。然而，NeoCF+RT组患者的长期非癌症相关死亡率更高。这些研究结果表明，尽管NeoCF+D可能在短期内提供更好的生存结果，但对于接受NeoCF+RT的患者的非癌症相关死亡率的长期影响存在担忧。在做出明智的治疗决定之前，需要对这些因素进行进一步调查和仔细考虑。</span></p><p><span>本研究的局限性包括其开放标签设计、单一国家人群、排除75岁以上患者、缺乏患者生活质量和T4a疾病的数据、随访时间短。此外，本研究的目的不是在NeoCF+D组和NeoCF+RT组之间进行直接比较。</span></p><p><span>基于这些结果，局部复发可能通过放疗治愈。然而，控制远处转移似乎与长期生存有关，更强化的全身治疗可能改善预后。免疫检查点抑制剂(ICI)治疗与化疗联合治疗转移性OSCC的疗效一致。尽管食管癌患者通常病情较差，其术后化疗适应症通常被认为较差，但一项研究发现，接受纳武单抗作为术后治疗的患者的无病生存期长于接受安慰剂治疗的患者。</span></p><p><span>相反，计划是只有在两组都表现出优势的情况下才进行更大规模的患者比较。需要进行长期随访的最新分析，以明确每个治疗组的风险和益处。综上所述，与NeoCF相比，NeoCF+D后食道切除术的OS获益具有统计学意义，可能成为日本局部晚期OSCC的新护理标准。</span></p><p><span><br></span></p><p><br></p><p><span></span></p><p><br></p><p><a target="_blank" href="http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMzA3ODcxMA==&amp;mid=2656189008&amp;idx=1&amp;sn=f8f16962a467e11fcb85e619e0e0d72e&amp;chksm=800e8389b7790a9f68f7bd2cedb9a6eccbf81c1b36c492a55355f0597c6ecc266ff79a4d0972&amp;scene=21#wechat_redirect" 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